Pesquisadores da Universidade de Princeton, nos Estados Unidos, em parceria com o Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, identificaram novos mecanismos biológicos pelos quais uma molécula derivada da vitamina A ajuda tumores a escapar da vigilância do sistema imunológico. A descoberta lança nova luz sobre como certos tipos de câncer conseguem se “camuflar” no organismo, enfraquecendo as defesas naturais e reduzindo a eficácia de tratamentos modernos, como a imunoterapia.
O composto estudado é o ácido retinoico all-trans, um metabólito ativo da vitamina A. Segundo os pesquisadores, essa molécula atua como um potente modulador do sistema imunológico, promovendo um ambiente favorável ao crescimento tumoral. Os resultados foram publicados em dois artigos científicos, nas revistas Nature Immunology e iScience, e ajudam a esclarecer uma controvérsia antiga na medicina sobre os efeitos contraditórios da vitamina A na saúde humana.
Embora estudos laboratoriais indiquem que o ácido retinoico pode inibir diretamente a proliferação de células tumorais, dados clínicos e epidemiológicos mostram que o consumo elevado de vitamina A está associado a maior risco de câncer e aumento da mortalidade, especialmente em determinados contextos. Os novos achados ajudam a explicar esse paradoxo, revelando que o impacto do composto vai além das células cancerosas, afetando profundamente o sistema imune.
No estudo publicado na Nature Immunology, liderado pelo professor Yibin Kang e pela doutoranda Cao Fang, os cientistas demonstraram que o ácido retinoico produzido pelas células dendríticas — responsáveis por iniciar e coordenar respostas imunológicas — pode reprogramar essas células, levando-as a induzir tolerância imunológica aos tumores. Em vez de ativar o ataque do organismo contra o câncer, essas células passam a agir de forma permissiva, permitindo que o tumor se desenvolva sem ser combatido.
Esse mecanismo tem impacto direto sobre uma das estratégias mais promissoras da oncologia moderna: as vacinas anticâncer baseadas em células dendríticas. Essas vacinas são produzidas em laboratório a partir das próprias células do paciente, com o objetivo de “ensinar” o sistema imune a reconhecer e destruir células tumorais. No entanto, o estudo revelou que, durante o processo de produção dessas vacinas, as células dendríticas passam a expressar altos níveis da enzima ALDH1A2, responsável pela síntese do ácido retinoico. O excesso dessa molécula impede a maturação adequada das células e reduz drasticamente sua capacidade de estimular uma resposta imune eficaz contra o câncer.
Já o segundo trabalho, publicado na revista iScience e liderado pelo pesquisador Mark Esposito, avançou no sentido de encontrar soluções terapêuticas para esse problema. A equipe desenvolveu novos compostos capazes de bloquear de forma seletiva e segura a via de sinalização do ácido retinoico. Um desses compostos, batizado de KyA33, apresentou resultados promissores em testes pré-clínicos com modelos animais, especialmente em casos de melanoma. O fármaco conseguiu restaurar a função das células dendríticas, reativar a resposta imunológica e aumentar a capacidade do organismo de combater o tumor.
Além de interferir nas células dendríticas, o ácido retinoico também exerce efeitos amplos sobre o microambiente tumoral. Os pesquisadores observaram que a molécula estimula a formação de macrófagos menos eficientes no combate ao câncer e reduz a atividade dos linfócitos T, células fundamentais para a destruição de tumores. Esse conjunto de ações amplia o estado de imunossupressão ao redor do tumor, dificultando ainda mais a ação do sistema imune.
“Juntos, nossos achados mostram como o ácido retinoico pode enfraquecer respostas imunológicas cruciais contra o câncer”, afirmou Yibin Kang. Segundo ele, bloquear essa via representa uma nova e promissora abordagem terapêutica, com potencial para aumentar significativamente a eficácia das imunoterapias atualmente disponíveis.
Os pesquisadores também aprofundaram a compreensão do chamado “paradoxo da vitamina A”. Tumores humanos frequentemente apresentam níveis elevados das enzimas ALDH1A, que estão associados a pior prognóstico clínico. Essas enzimas aumentam a produção de ácido retinoico no microambiente tumoral. No entanto, enquanto as células cancerosas se tornam resistentes aos efeitos antiproliferativos do composto, o sistema imunológico ao redor do tumor é progressivamente enfraquecido, criando um cenário ideal para a progressão da doença.
A partir desses avanços científicos, Kang e Esposito fundaram a startup de biotecnologia Kayothera, com o objetivo de levar os novos inibidores da via do ácido retinoico para ensaios clínicos em humanos. A expectativa é desenvolver tratamentos inovadores não apenas para diferentes tipos de câncer, mas também para outras doenças associadas à inflamação crônica e à disfunção imunológica, como diabetes e doenças cardiovasculares.
O estudo contou com o apoio de diversas instituições de fomento e pesquisa internacionais, incluindo o Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, a American Cancer Society e a National Science Foundation, reforçando a relevância global das descobertas. Os resultados abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e personalizadas, capazes de superar os mecanismos de evasão imunológica utilizados pelos tumores.
